A hetven évnyi randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) sem szolgáltatott bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy az antipszichotikumok klinikailag érdemi előnyt jelentenének az akut pszichotikus epizódok kezelésében.
Május 7-én a JAMA Psychiatry publikált egy áttekintést az antipszichotikumok rövid távú hatékonyságáról, és ha a cikket gondosan elemezzük, az eredmények azt mutatják, hogy nincs jó bizonyíték arra, hogy az antipszichotikumok klinikailag érdemi előnyt jelentenének a placebóhoz képest rövid távon. Ez megdöbbentőnek tűnhet a nyilvánosság és a felíró orvosok számára, mivel köztudott, hogy az antipszichotikumok hatékonyak az akut pszichózisos epizódok megfékezésében, de valójában ez egy könnyen magyarázható megállapítás, amely összhangban van az antipszichotikus gyógyszervizsgálatok kimerítő 2017-es metaanalízisével.
A JAMA Psychiatry cikk szerzői arra a következtetésre jutnak, hogy eredményeik azt mutatják, hogy az antipszichotikumok rövid távon hatékonyak, ami megegyezik a 2017-es metaanalízis szerzőinek következtetésével. Ezt azért teszik, mert mindkét elemzés „statisztikailag szignifikáns” különbséget mutat a gyógyszer-placebo között a tünetek csökkenésében a Pozitív és Negatív Szindróma Skálán (PANSS). Amit a kutatók mindkét vizsgálatban elfelejtenek megjegyezni, az az, hogy a gyógyszer-placebo különbség meglehetősen kicsi (kevesebb, mint 10 pont egy 210 pontos skálán), és nem éri el a „klinikailag minimálisan jelentős különbség” szintjét. Valójában egy 9 pontos gyógyszer-placebo különbség a PANSS skálán olyan kicsi, hogy valószínűleg sem a beteg, sem a szolgáltató nem lenne klinikailag észrevehető.
Röviden, itt van egy 70 év alatt összegyűjtött bizonyítékbázis az antipszichotikumok rövid távú, akut pszichózisos epizódok kezelésére való alkalmazásáról:
Gyógyszeresen még nem kezelt pszichotikus betegekkel nem végeztek jó minőségű vizsgálatokat. Így nincs bizonyíték arra, hogy ezek hatékonyak lennének az első pszichózisos epizódon átesett betegek kezelésében.
Nincsenek jó minőségű, skizofrénia „korai epizódján” átesett betegekkel végzett vizsgálatok, amelyek bizonyítanák, hogy az antipszichotikumok rövid távon hatékonyak.
Bár krónikus pszichotikus betegekkel végzett több száz randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) kimutatta, hogy az antipszichotikumok statisztikailag szignifikáns előnyt jelentenek a placebóval szemben a tünetek csökkentése tekintetében, a gyógyszer-placebo különbség ezekben a vizsgálatokban nem éri el a „klinikailag minimálisan jelentős különbség” szintjét.
Mint ilyen, megdöbbentő következtetés vonható le az antipszichotikus vizsgálatok RCT-jeinek két metaanalíziséből: bár az antipszichotikumokat 70 éve írják fel az akut pszichózisos epizódok megfékezésére, nincs bizonyíték arra, hogy érdemi előnyt jelentenének a pszichotikus betegek bármely csoportja számára.
Nincsenek vizsgálatok gyógyszeresen még nem kezelt betegeken
Amikor az első antipszichotikumot, a klórpromazint, 1954-ben bevezették a menekültügyi orvoslásba, az FDA nem követelte meg, hogy a gyógyszergyártónak randomizált klinikai vizsgálatokat kelljen végeznie a hatékonyságának bizonyítására. Abban az időben a gyógyszergyártónak mindössze egy kis vizsgálatot kellett lefuttatnia a biztonságosság felmérésére, hogy megkapja az FDA jóváhagyását. Az antipszichotikumok 1950-es években történő bevezetését pszichiáterek kijelentései ösztönözték, miszerint a klórpromazin egy csodaszer, amely megbízhatóan képes leküzdeni a pszichotikus tüneteket.
1962-ben az FDA elkezdte előírni a gyógyszergyártók számára, hogy randomizált, kontrollált vizsgálatokat (RCT-ket) végezzenek az új gyógyszerek hatékonyságának felmérésére, és azóta több száz RCT-t végeztek antipszichotikumokkal. Azonban a kutatók, akik áttekintették ezt a 60 éves RCT-adatbázist, nem találtak egyetlen olyan vizsgálatot sem, amely egy antipszichotikum érdemeit értékelte volna első epizódon átesett, gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél. Íme két példa az ilyen beismerésekre:
Egy 2017-es áttekintésben Donald Ross és kollégái arra a következtetésre jutottak, hogy „nem számoltak be placebo-kontrollos vizsgálatokról első epizódos betegeknél”.
Ugyanebben az évben Stefan Leucht és kollégái a „Hatvan év placebo-kontrollos vizsgálatok akut skizofréniában” című áttekintésükben azt írták, hogy „nem voltak olyan vizsgálatok, amelyek kizárólag első epizódos betegeket vizsgáltak volna”.
Van azonban egy apró bizonyíték, amely a kutatási szakirodalomból előásható, és utalást ad az antipszichotikumok hatékonyságára az első epizódos betegeknél. Egy 1413 első epizódos férfi skizofrén beteg bevonásával végzett vizsgálatban, akiket 1956-ban és 1957-ben vettek fel kaliforniai kórházakba, a kaliforniai mentálhigiénés osztály megállapította, hogy „a gyógyszerrel kezelt betegek általában hosszabb ideig töltenek kórházi kezelést… továbbá azokban a kórházakban, ahol az első felvételű skizofrén betegek nagyobb százalékát kezelik ezekkel a gyógyszerekkel, általában magasabb a megtartási arány a csoport egészére nézve”.
Ez a tanulmány, bár nem randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT), mindazonáltal bemutatja, hogy a klórpromazin hogyan lassíthatta az első epizódon átesett betegek felépülését, ahelyett, hogy a pszichotikus betegek gyorsabb felépülését segítette volna.
Nincsenek minőségi vizsgálatok „korai epizódon” átesett skizofréniás betegeknél
Bár a kutatók ma nem tudnak egyetlen randomizált, kontrollált vizsgálatot sem azonosítani antipszichotikumokról gyógyszeresen még nem kezelt betegeknél, az 1970-es években számos NIMH vizsgálatot végeztek, amelyek az antipszichotikumok érdemeit vizsgálták „korai epizódon” átesett skizofréniás betegeknél. Egy 2011-es Cochrane-áttekintésben John Bola és kollégái átfésülték a kutatási szakirodalmat, hogy olyan vizsgálatokat találjanak, amelyek antipszichotikumokat vizsgáltak első vagy második pszichózis epizódon átesett betegeknél, de csak ötöt találtak, amelyek az antipszichotikus kezelést placebóval, pszichoszociális ellátással vagy milieu-terápiával hasonlították össze.
A vizsgálatokból származó adatközlés „nagyon gyenge” volt – írták. Az öt vizsgálatból csak azt sikerült kiszűrniük, hogy a placebo csoportban lévők nagyobb valószínűséggel hagyták el a vizsgálatot korán, míg az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél nagyobb volt a kockázata a kezelés mellékhatásainak. „Az adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy felmérjék a kezdeti antipszichotikus gyógyszeres kezelés hatását a korai skizofréniás epizódon átesett egyének kimenetelére” – vonták le a következtetést.
Így nincs jó minőségű, randomizált, kontrollált vizsgálattal (RCT) alátámasztott bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az antipszichotikumok rövid távon hatékonyak a skizofrénia „korai epizódjának” kezelésében.
Rövid távú eredmények krónikusan beteg betegeknél
A tünetek csökkenésében 81%-os átfedés van, a hatásméret 0,47. Ahogy Leucht megjegyezte, ez hat „kezelni kívánt betegszámot” (NNT) eredményez, ami azt jelenti, hogy hat beteget kell kezelni ahhoz, hogy egy olyan beteg legyen, aki profitál a kezelésből. A másik öt beteg az antipszichotikumok mellékhatásainak van kitéve anélkül, hogy a placebón túl bármilyen további előnyt mutatna a tünetek csökkentésében, így elmondható, hogy a kezelés károsítja őket. Azonban e jelentés szempontjából, hogy az antipszichotikumok klinikai vizsgálatai bizonyítják-e a klinikailag jelentős előnyt, a kulcsfontosságú statisztika a gyógyszer-placebo közötti 9,6 pontos különbség a PANSS-en. Bár ez a különbség statisztikailag szignifikáns lehet, nem éri el a minimálisan klinikailag jelentős különbség szintjét.
Nincs „klinikailag jelentős minimális különbség”
Ahogyan a The Journal of Clinical Psychiatry 2012-es cikke kifejtette, a „klinikailag jelentős minimális különbség” koncepciója a randomizált, kontrollált vizsgálatokban (RCT) használt „standardizált eszközpontszámok” klinikai relevanciájának felmérésére szolgált. A klinikailag jelentős minimális különbséget úgy definiálják, mint „a vizsgálat tárgyát képező területen lévő pontszám legkisebb különbségét, amelyet a betegek [vagy az ellátók] előnyösnek tartanak, és amely – problémás mellékhatások és túlzott költségek hiányában – érdemi változást tenne szükségessé a beteg kezelésében”.
A klinikailag jelentős minimális különbség fontossága – tették hozzá – annak meghatározása, hogy „a nagy mintával végzett vizsgálatokban a mérési pontszámok kis, statisztikailag szignifikáns különbségei elég nagyok-e ahhoz, hogy klinikailag jelentősnek tekintsék őket”.
Ezt a 2012-es tanulmányt a Yale és a Columbia Egyetem kutatói írták, akik egyike Robert Rosenheck volt, aki jól ismert a skizofrénia-kutatásairól. A PANSS 30 tünet súlyosságát 1-től 7-ig terjedő pontszámok alapján értékeli, így a lehetséges pontszámok tartománya 30 és 210 között van. Rosenheck és kollégái megállapították, hogy a gyógyszer-placebo különbségnek a PANSS-ben legalább 15 pontnak kell lennie ahhoz, hogy klinikailag jelentős legyen.
Amint látható, Leucht 60 év antipszichotikus vizsgálatát elemző metaanalízisében a gyógyszer-placebo közötti 9,6 pontos különbség a PANSS-ben elmaradt a minimális klinikailag jelentős különbségtől. Ráadásul ez a különbség azokban a vizsgálatokban is fennállt, ahol a placebo csoportot többnyire krónikus betegek alkották, akiket abbahagytak a gyógyszerelésüktől, mivel az ilyen gyógyszerelvonás a pszichotikus betegeket a következő néhány hónapban fokozott kiújulási kockázatnak teszi ki.
A JAMA Psychiatry 2025-ös tanulmánya
A JAMA Psychiatry májusi számában megjelent tanulmány további részleteket tartalmaz a gyógyszer-placebo különbségről a PANSS-ben az antipszichotikumok rövid távú vizsgálataiban. Az eredmények grafikonon ábrázolva vizuálisan megérthetővé teszik, hogy a 8 vagy 9 pontos gyógyszer-placebo különbség miért nem klinikailag jelentős. (Leucht ennek a metaanalízisnek is az egyik szerzője volt.)
A tanulmány célja annak felmérése volt, hogy a rövid távú eredmények különböznek-e aszerint, hogy a betegek nem szedtek-e antipszichotikumot az előző hónapban, összehasonlítva azokkal, akiket „nemrég kezeltek” antipszichotikummal. A kutatók 12 olyan tanulmányt találtak, amelyek lehetővé tették ezt az összehasonlítást, 692 beteggel a „nemrég kezelt” csoportban és 2089-cel a „nemrég kezelt” csoportban.
Íme a PANSS-pontszámok a nemrég kezelt csoport esetében:
Amint látható, a gyógyszer és a placebo közötti különbség a PANSS skálán mért tünetek csökkenésében 8,3 pont volt a „nemrégiben kezelt” csoportban (27,3 – 19,0).
Íme a PANSS pontszámok a nemrég kezelt csoport esetében:
A gyógyszer-placebo különbség ebben a csoportban 9,6 pont volt (19 – 9,4). Így egyik betegcsoportban sem volt a gyógyszer-placebo különbség a klinikailag minimálisan jelentős különbséghez szükséges 15 pont közelében.
Az alábbi grafikonok ezeket a gyógyszer-placebo különbségeket ábrázolják, amelyek vizuálisan mutatják, hogy az antipszichotikumokkal kezeltek eredményei hogyan nem tudtak elkülönülni a placebo csoportok eredményeitől. Ha egy kezelés klinikailag jelentős, akkor egyértelműen el kell különülnie a placebo kohorsz eredményeitől.
Az antipszichotikumok rövid távú alkalmazásának bizonyítékainak összefoglalása
Hatékonyság a 2010 óta engedélyezett skizofrénia gyógyszereknél
A gyógyszergyártó cégek, amelyek piacra dobták ezt a hat új skizofrénia elleni gyógyszert, több II. és III. fázisú vizsgálatot végeztek, és rendszeresen teszteltek több dózist, hogy megtalálják azt az „optimális dózist”, amely a legnagyobb hatékonyságot mutatta a placebónál. Mégis, ezeknek a gyógyszereknek egyikére sem volt egyetlen olyan vizsgálat sem, amely kimutatta volna, hogy az antipszichotikum klinikailag érdemi előnyt biztosít.
RCT-k (randomizált, kettős vak) mint a klinikai illúzió forrása
A randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatokat tekintik az orvosi beavatkozás rövid távú hatékonyságának értékelésének aranystandardjának. Az antipszichotikumok esetében a RCT-ket a nyilvánosság és a felíró orvosok elé tárják az antipszichotikumok hatékonyságának bizonyítékaként a pszichózis akut epizódjainak kezelésében, valamint a skizofrénia kezelésében. Ez a végső következtetés egy univerzális klinikai gyakorlathoz vezet, amelyben az antipszichotikumokat rutinszerűen írják fel mindazoknak, akik „pszichotikus” tünetekkel rendelkeznek.
Lényegében a RCT-k a hatékonyság illúzióját keltették. A randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) adatainak gondos elemzéséből az is könnyen belátható, hogy a klinikusok miért tartják az antipszichotikumokat némileg hasznosnak, ami segít megerősíteni azt a hitet, hogy rövid távú használatuk bizonyítékokon alapul.
Ha megnézzük az antipszichotikumokkal kezeltek PANSS-pontszámainak változását, placebo-komparátor hiányában a tünetek hat hét alatti csökkenése klinikailag jelentős szintre emelkedik. Például a JAMA Psychiatry folyóiratban 2025-ben publikált metaanalízisben a gyógyszeres betegek PANSS-pontszámai a „klinikailag minimálisan fontos” 16 pontos küszöbértéknél jobban csökkentek, ami klinikailag észrevehető különbség. A felíró orvosok azonban nem látják a gyógyszer-placebo különbséget, mivel a szokásos gyakorlatban mindenkit antipszichotikumokkal kezelnek, így nem veszik észre a gyógyszert nem szedő betegeknél bekövetkező javulást.
Ha ezt a klinikai tapasztalatot megértjük, könnyen belátható, hogy a RCT-k hogyan segíthetik elő a káros klinikai gyakorlatokat. Az antipszichotikumok RCT-it a betegek egy alcsoportján (krónikus betegeken) végezték, mégis úgy mutatják be őket, mintha minden pszichotikus betegre alkalmazhatók lennének. És bár az antipszichotikumok randomizált, kontrollált vizsgálatai (RCT-k) statisztikailag szignifikáns tünetcsökkenésről számolhatnak be, amit a hatásuk bizonyítékaként emlegetnek, a gyógyszer-placebo különbség klinikailag érdemi előnyének hiányát szinte soha nem említik sem a nyilvános közleményekben, sem az orvosi szakirodalomban. Ennek eredményeként a RCT-k ebben az esetben ahelyett, hogy megvilágosító erejű vizsgálatként szolgálnának, a sötétség forrásaként szolgáltak, amelyet a pszichiátria arra használt, hogy a nyilvánosság és a felíró orvosok számára megalapozatlan hatékonysági történetet mutasson be.
A meglévő kutatások kudarca a gyógyszerek használatának irányításában annyira átfogó, hogy ahhoz, hogy a pszichiátria azt állíthassa, hogy rövid távú hatása „bizonyítékokon alapul”, újra kell kezdenie a gyógyszercsoport tesztelését. RCT-ket kell végeznie gyógyszeres kezelésben még nem részesült betegeken és korai epizódban lévő betegeken, valamint krónikus betegeken, és ahelyett, hogy a „statisztikai szignifikanciára” támaszkodna a hatékonyság markereként, a „minimálisan klinikailag jelentős különbségre” kell támaszkodnia standardként.
Milyen haszna származna az antipszichotikumoknak az akut pszichózisos epizódok megfékezésére az ilyen jellegű megbízható RCT-kből?
Az egyik valószínű válasz az, hogy különösen az első epizódos pszichózis, vagy a korai epizódos skizofrénia spektrumzavarok esetén az antipszichotikus gyógyszerek kezdeti alkalmazása késleltetett lenne, ezt a gyakorlatot Észak-Finnországban fejlesztették ki az 1990-es évek elején a Nyílt Párbeszéd terápia részeként. Az antipszichotikus gyógyszerek elkezdésének ez a késleltetése lehetővé tette a betegek kétharmadának, hogy a gyógyszereknek való kitettség nélkül felépüljenek, és az Nyílt Párbeszédben részt vevő betegek ötéves eredményeit jóval jobbnak ítélte az Egyesült Államokban és a „fejlett” világ többi részén tapasztaltakhoz képest. Ami a krónikus betegeknél való alkalmazásukat illeti, a meglévő szakirodalom azt sugallja, hogy alkalmazásukat nem szabad első vonalbeli terápiának tekinteni, hanem inkább azoknak kell fenntartani, akiknek az állapota nem javul a nem gyógyszeres terápiákkal.
Azonban olyan randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT-k) hiányában, amelyek választ adhatnak ezekre a kérdésekre, a nyilvánosságnak és a felíró orvosoknak tisztában kell lenniük azzal a megdöbbentő következtetéssel, amely az antipszichotikumok rövid távú, randomizált, kontrollált vizsgálatainak metaanalíziseiből származik, nevezetesen azzal, hogy a 70 év alatt végzett RCT-k nem szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy klinikailag érdemi előnyt biztosítanának az első epizódos betegek, a korai epizódos betegek és a krónikus betegek számára. Amint a következtetés sokkja beágyazódott, akkor megnyílhat az ajtó egy legjobb felhasználási modell felé.
Írta: Robert Whitaker: Mad in America, 2025. június 21.
Robert Whitaker újságíró és két, a pszichiátria történetéről szóló könyv, a Mad in America és az Anatomy of an Epidemic szerzője, valamint Lisa Cosgrove-val közösen a Psychiatry Under the Influence című könyv társszerzője. A madinamerica.com alapítója.