TÚLBECSÜLT ELŐNY: – Ha a minimálisnál nagyobb javulásra van szükség, a betegek feltűnően nagy része nem kap érdemi hatást az antipszichotikumok-tól. Trond Aarre (a képen) úgy véli, hogy a mentális egészségügyi törvény szerinti kötelező kezelés hatásának nagy valószínűségére vonatkozó követelmény valószínűleg nem teljesül. Fotó: Lasse Mattila
A tudományos bizonyítékok azt sugallják, hogy az antipszichotikumok hatása az akut pszichózisban olyan gyenge, hogy a gyógyszerek alig tudják igazolni a nevüket.
Ez a cikk először a Journal of the Norwegian Medical Association című folyóiratban jelent meg, és az ő engedélyükkel reprodukálják.
2025 januárjában a Norvég Egészségügyi Igazgatóság iránymutatásokat tett közzé a pszichózis gyógyszeres kezelésére vonatkozóan. Az igazgatóság írja: „A tapasztalatok azt mutatják, hogy felelőtlenségnek érzik az antipszichotikumok nem felajánlását.” Amikor azt mondja, hogy „felelőtlennek érzi magát” és nem „felelőtlen”, a magyarázat az lehet, hogy a bánásmód bizonyítékai gyengébbek, mint gondolnánk. Bár az antipszichotikumokat az akut pszichózis természetes, ha nem kötelező kezelésének tekintik, a kutatások azt mutatják, hogy kevés ember profitál jelentősen a gyógyszerekből.
Az antipszichotikumok előnyeinek ismerete sürgősen fontos. A gyógyszereket még a kötelező kezelésben is használják. Ahhoz, hogy ez elfogadható legyen, különösen magas követelményeket kell támasztanunk a tudásbázissal és annak tudatosításával kapcsolatban.
A pénzeszközöket még kényszerkezelésre is felhasználják. Ahhoz, hogy ez elfogadható legyen, extra magas követelményeket kell támasztanunk a tudásbázissal szemben.
Mit mond az Egészségügyi Igazgatóság?
A Norvég Egészségügyi Igazgatóság antipszichotikumokat javasol az első pszichotikus epizódok kezelésére, de elismeri, hogy nincsenek placebo–kontrollos vizsgálatok ennek alátámasztására. „Történelmileg a placebóra történő randomizációt etikailag megkérdőjelezhetőnek tartották az első pszichotikus epizódban szenvedők számára, mivel az ismétlődő pszichotikus epizódokkal rendelkező csoportok vizsgálatai az antipszichotikumok egyértelmű hatását mutatták. A placebo csoportok a gyakorlatban késleltetik a hatékony kezelés kezdetét, és egy súlyos mentális betegségben szenvedő betegcsoport esetében ezt etikailag problematikusnak tekintették„. Az Igazgatóság ezért úgy véli, hogy az ajánlásnak nincs empirikus alátámasztása, de nem is ésszerűtlen, hiszen a hatás valószínűleg ugyanolyan jó az első epizódoknál, mint a későbbi epizódoknál. A gyógyszerek hatása az ismétlődő epizódokra nem olyan biztos, mint ahogy azt az igazgatóság kifejezi, amint azt most megmutatom.
Módszertani problémák
A randomizált vizsgálatoknak számos felvételi és kizárási kritériuma van. Azok a kritériumok, amelyek például kizárják azokat az embereket, akik más mentális rendellenességek vagy kábítószerrel való visszaélés kritériumainak is megfelelnek, szisztematikusan növelik a gyógyszer hatásának valószínűségét, vagy csökkentik a placebo csoport javulását (7).
Komolyabb probléma, hogy az alanyok általában antipszichotikumokat szednek. Hirtelen abba kell hagyniuk a szedésüket, hogy csatlakozzanak a vizsgálathoz, amit a klinikai gyakorlatban nem javasolnak. „Nehéz lehet megkülönböztetni a tüneteket a visszaesés vagy az új betegség tüneteitől. Az is lehetséges, hogy visszapattanó hatás és esetleg abbahagyási szindróma van„. Placebóra randomizálva a kezelés hirtelen abbahagyása az állapot súlyosbodását idézheti elő, ami növeli a placebo és a gyógyszercsoport közötti különbséget.
Az ilyen módszertani problémák a gyógyszerek hasznosságának túlbecsléséhez vezethetnek. Az antipszichotikumok hatása kontrollos vizsgálatokban nagyobb, mint a klinikai gyakorlatban.
Mi az érdemi javulás?
Ahhoz, hogy a kezelés hatása értelmes legyen, véleményem szerint a hatásnak nagyobbnak kell lennie, mint a placebóénak. A különbségnek bizonyos nagyságrendűnek kell lennie ahhoz, hogy klinikailag érdekes legyen. Ha sem az orvos, sem a beteg nem képes érzékelni a különbséget, akkor keveset ér.
A hatást leggyakrabban a PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) tünetértékelő skála segítségével értékelik. A PANSS-pontszámok és a tünetek javulásának összefüggésének elemzése arra a következtetésre jutott, hogy: A minimális javulás, amely jóval kevesebb, mint amit a klinikai gyakorlatban keresnek (11), a PANSS-pontszám 20%-os csökkenésének vagy legalább 15 pontos csökkenésnek felel meg. A PANSS-pontszám legalább 50%-os, vagy legalább 33 pontos csökkentése sokkal jobbnak tekinthető.
Javulás a placebo csoportokban
Sokan antipszichotikumok nélkül gyógyulnak fel. A placebo csoportok javulása annak köszönhető, hogy a válságok gyakran idővel elmúlnak, és hogy az életben gyakran történik valami, a kezeléstől függetlenül, ami enyhíti a tüneteket. Ezenkívül a résztvevők elkötelezett szakemberek figyelmét is megkapják, akik magyarázatot adnak a tünetekre, erősítik a javulás reményét, valamint szisztematikus nyomon követést és érzelmi támogatást nyújtanak. Ezek a nem specifikus hatások javulást eredményeznek mind a placebo, mind a gyógyszercsoportokban. Az antipszichotikumok alkalmazásával tapasztalt javulásnak csak körülbelül 40% -a magának a molekulának köszönhető.
A placebo csoportok javulása annak köszönhető, hogy a válságok gyakran idővel elmúlnak, és hogy az életben gyakran történik valami, a kezeléstől függetlenül, ami enyhíti a tüneteket.
Egy metaanalízis szerint a placebo hatásmérete 0,59 volt skizofréniában, ami szignifikánsan magasabb, mint az antipszichotikumok hozzáadásának hatása: „A hatás előtti méretek, akár placebo, akár aktív kezelések esetén, más nagyságrendben vannak, mint az intervenciós csoport és a kontrollcsoport összehasonlításából származó hatásméretek„.
Hány emberre van érdemi hatása?
A kérdés az, hogy az antipszichotikumok hatása klinikailag érdekes–e, nem csak statisztikailag szignifikáns. Úgy gondolom, hogy a minimális javulás nem elég jó.
A többszörös pszichotikus epizódokban szenvedő emberek kezelésének metaanalízise (167 tanulmány, 28 102 beteg) azt mutatta, hogy körülbelül a felüknél legalább 20% –kal csökkent a PANSS–pontszám (minimális javulás). A résztvevők mindössze 23%-a ért el 50%-os csökkenést (jelentős javulás). A kezeléshez szükséges szám öt volt a minimális javuláshoz és tizenegy a jelentős javuláshoz. Leichsenring és munkatársai azzal érvelnek, hogy ebben a metaanalízisben a legtöbb szer hatásmérete olyan kicsi volt, hogy valószínűleg nem volt klinikailag jelentős.
Még minimális javulás sincs 43%-nál
Az olanzapin vagy az amiszulfid más antipszichotikumokkal vagy placebóval összehasonlító vizsgálatok metaanalízisében (16 vizsgálat, 6221 beteg) az antipszichotikumokat szedő betegek 20%-a változatlan vagy súlyosbodott. Ami még rosszabb, a betegek 43% –a még minimális javulást sem mutatott, és csak egyharmaduk mutatott jelentős javulást. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy nagyon sok beteg nem reagál, ha szigorú javulási kritériumokat határoznak meg.
A Norvég Egészségügyi Igazgatóság kijelenti, hogy az első epizód pszichózisa esetén több mint 80% –nak lesz hatása, ami a PANSS–pontszám legalább 20% –os javulását jelenti. Ez minimális javulásnak felel meg. A résztvevők körülbelül 50%-ánál 50%-os csökkenést tapasztaltak, ami azt jelzi, hogy az illető jelentősen javult. Az említett vizsgálatban nem voltak placebo csoportok, így nem tudjuk, hogy a javulás mekkora része a gyógyszernek köszönhető.
Az antipszichotikumok és a placebük
Az Egyesült Államokban új gyógyszereket jóváhagyó Élelmiszer– és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA) megvizsgálta az antipszichotikumok és a placebók közötti különbséget. Az Észak–Amerikában 1999 és 2007 között végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a PANSS–pontszámok átlagosan csak hat ponttal csökkentek a gyógyszerrel a placebóhoz képest. Ez a különbség nem is tekinthető „minimális javulásnak„. Olyan kicsi, hogy nehéz lenne kimutatni, és nem valószínű, hogy klinikailag érdekes lenne.
Skizofréniában az antipszichotikumok és a placebo közötti 0,73–as standardizált átlagos különbség (SMD) a PANSS–pontszám 15 pontos minimális klinikai javulásának felel meg. Leichsenring és munkatársai elemzésükben 0,38–0,45 standardizált átlagos különbséget találtak, amely szerintük a klinikusok által nem volt kimutatható, ezért nem lehet klinikai értéke.
A gyenge hatékonyság miatt a betegek körülbelül 25% –a egynél több antipszichotikum–gyógyszert szed. A kombinált terápia súlyos tünetekkel és rossz prognózissal jár, de nem oldja meg ezeket a problémákat, és számos káros hatással és magasabb halálozással is jár.
Elég jó a kötelező kezeléshez?
A Norvég Egészségügyi Igazgatóság mentális egészségügyi törvényhez fűzött kommentárja egyértelművé teszi, hogy „a kezelés várható hatásához a szokásos túlsúlynál nagyobb valószínűségre van szükség. Ezenkívül követelmény, hogy a kezelésnek a beteg állapotának jelentős változásához kell vezetnie„. Ha a minimálisnál nagyobb javulásra van szükség, a betegek feltűnően nagy része nem kap érdemi hatást az antipszichotikumoktól. A mentális egészségügyi törvény 4–4. szakasza szerinti kötelező kezelés hatásának nagy valószínűségére vonatkozó követelmény véleményem szerint nem valószínű, hogy teljesülne.
Ha a minimálisnál nagyobb javulásra van szükség, a betegek feltűnően nagy része nem kap érdemi hatást az antipszichotikumoktól.
Ugyanakkor kétségtelenül vannak olyan emberek, akiknek egyértelmű és értékes hatása van a gyógyszernek. Egyesek kevés hatással vannak a téveszmékre és a hallucinációkra, de jótékony hatással vannak az ingerlékenységre, az agresszivitásra és a nyugtalanságra. Az ilyen betegségek javulása meghatározhatja, hogy az illető veszélyt jelent–e önmagára vagy másokra, és hogy megkaphatja–e a szükséges segítséget. Még a hiányos hatás is szükséges lehet ahhoz, hogy az illető méltóságteljes életet élhessen az intézményen kívül. Ezt figyelembe kell vennünk a bizonyítékok értelmezésekor.
Minimális hatások a legtöbb ember számára
A kis gyógyszerhatások és a nagy placebohatások arra utalnak, hogy folytatnunk kell az antipszichotikumok placebo–kontrollos vizsgálatát. A tudományos vizsgálatok kiábrándító eredményei azt jelentik, hogy már nem vehetjük biztosra, hogy a gyógyszerek jelentős hatással vannak a legtöbb pszichózisban szenvedő emberre.
A probléma nem a hatékonyságra vonatkozó bizonyítékok hiánya, hanem az érdemi hatékonyság hiánya a legtöbb beteg számára. A gyógyszereknek számos nemkívánatos hatása van, amelyeket gyakran mérlegelnek vitatható hasznosságuk ellen.
Több mint 60 éves antipszichotikumok után a legtöbb betegnél még mindig nem tudunk minimálisnál többet kimutatni. Bárki, aki úgy gondolja, hogy az antipszichotikumok ennél hatékonyabbak, ugyanolyan jó vagy jobb tanulmányokat kell bemutatnia, amelyek ellentétes következtetésre jutnak. Már nem elég azt kívánni vagy hinni, hogy ezek a gyógyszerek úgy működnek, ahogy mi szeretnénk. Eljött az ideje, hogy megmutassuk. Amíg valaki ezt meg nem teheti, áttérek az antipszichotikumok helyett az ipar által bevezetett névre: neuroleptikumok. Okkal kételkedhetünk az akut pszichózis elleni hatékonyságukban.
Írta: Trond F. Aarre, Mad in Norway, 2025. április 6.
A pszichiátria, valamint a kábítószerrel való visszaélés és az addiktológiai orvoslás szakorvosa, valamint a Nordfjord Pszichiátriai Központ osztályvezetője és a mentális egészségügyi ellátás osztályvezetője, Helse Førde. Három saját könyve jelent meg: „Kiáltvány a mentális egészségügyi ellátásért” (2010), „Kevésbé orvosi pszichiátria” (2018) és „Ha a mentális egészségügyi ellátás nem létezne – pszichiátria nem pszichiáterek számára” (2022).